21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道

近日，禮新醫(yī)藥與阿斯利康就ADC藥物達(dá)成總金額41億人民幣的合作項(xiàng)目。

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據(jù)悉，雙方就臨床前階段的GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)M-305項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。LM-305是禮新醫(yī)藥基于獨(dú)家ADC平臺(tái)自行研制開發(fā)的第二款產(chǎn)品，目前已在美國(guó)和中國(guó)獲得IND新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

值得注意的是，近一年多來，已有近10家本土藥企ADC藥物達(dá)成license out交易，其中，科倫博泰、多禧生物、康諾亞&樂普生物、映恩生物、百力司康、禮新醫(yī)藥等多家公司與MNC達(dá)成了合作。此外，石藥集團(tuán)、信諾維、啟德醫(yī)藥等公司也紛紛牽手國(guó)外Biotech公司。

目前國(guó)內(nèi)獲批上市的ADC藥物已達(dá)6家。2021年6月，榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗(RC48)獲批，成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ADC新藥。在國(guó)內(nèi)獲批的ADC藥物還包括，阿斯利康和第一三共的注射用德曲妥珠單抗、Seagen/武田的維布妥昔單抗(CD30 ADC)、羅氏的恩美曲妥珠單抗(HER2 ADC)、輝瑞的奧加伊妥珠單抗(CD22 ADC)以及云頂新耀的戈沙妥珠單抗（Trop2 ADC）。

從受熱捧的程度來看，其或成為下一個(gè)PD-1。隨著布局者不斷增多，ADC藥物行業(yè)將打響價(jià)格戰(zhàn)，一批中小企業(yè)或?qū)⒈幌磁瞥鼍帧?/p>

多個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC成功出海

近日，禮新醫(yī)藥宣布與阿斯利康就臨床前階段的GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)M-305項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

據(jù)悉，LM-305是一種具有同類首創(chuàng)分子潛力的新型GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連、接子和細(xì)胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E(MMAE)組成。

阿斯利康血液腫瘤研發(fā)部多發(fā)性骨髓瘤研發(fā)全球負(fù)責(zé)人Nina Shah博士表示，“LM-305是一種新穎的靶向GPRC5D的抗體偶聯(lián)藥物，作為針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤的潛在新療法，其不僅鞏固了阿斯利康在ADC領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，也豐富了其不斷增長(zhǎng)的血液瘤產(chǎn)品管線?！?/p>

根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家全球許可。禮新醫(yī)藥將有資格獲得包括首付款在內(nèi)共計(jì)5500萬美元的近期付款，以及最高達(dá)5.45億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，外加全球凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

阿斯利康正在加速布局ADC領(lǐng)域，通過多種方式切入，不僅有自研項(xiàng)目，還與第一三共就3款A(yù)DC新藥達(dá)成了超百億美元的合作。今年2月，阿斯利康又宣布與KYM Biosciences（由康諾亞和樂普生物的關(guān)聯(lián)公司成立的合資企業(yè)）就潛在世界首創(chuàng)Claudin18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

值得注意的是，今年以來，國(guó)內(nèi)外ADC藥物的對(duì)外授權(quán)合作的消息頻傳。4月3日，映恩生物宣布其2款A(yù)DC藥物以總金額16.7億美元成功授權(quán)給BioNTech。4月13日，Pyramid Biosciences宣布與啟德醫(yī)藥達(dá)成了獨(dú)家許可協(xié)議，獲得在全球（除大中華區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化TROP2 ADC藥物GQ1010的權(quán)益，啟德醫(yī)藥將獲得2000萬美元的預(yù)付款和10億美元的額外里程碑付款。

一年多內(nèi)，已有近10家企業(yè)達(dá)成license out交易，其中，科倫博泰、多禧生物、康諾亞&樂普生物、映恩生物、百力司康、禮新醫(yī)藥等多家公司與MNC達(dá)成了合作。此外，石藥集團(tuán)、信諾維、啟德醫(yī)藥等公司也紛紛牽手國(guó)外Biotech公司。

對(duì)此，百奧賽圖董事長(zhǎng)沈月雷曾表示，此前ADC一直處于積極探索的狀態(tài)，Linker（可裂解/不可裂解）、Payload(強(qiáng)毒/低毒/疏水/親水)等都有著不同的聲音和爭(zhēng)論?！暗虑字閱慰沟某晒?，使行業(yè)認(rèn)識(shí)到Payload毒性應(yīng)該處于一個(gè)更合適的活性范圍，太強(qiáng)或太弱都不合適。同時(shí)，疊加工程師紅利，讓我們迅速成功地做出了很多ADC產(chǎn)品?！?/p>

此外，國(guó)內(nèi)相關(guān)Biotech公司的研發(fā)能力也在不斷提升，尤其在產(chǎn)品的布局速度上，相對(duì)于PD-1時(shí)代，在ADC領(lǐng)域已經(jīng)縮短至2~3年。

如何應(yīng)對(duì)價(jià)格戰(zhàn)？

值得注意的是，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相當(dāng)于一顆打向腫瘤癌細(xì)胞的魔法子彈，只有進(jìn)入癌細(xì)胞中才釋放藥物，兼顧了化療藥物高效、靶向藥物精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞的功能，大大減少了對(duì)正常細(xì)胞的傷害。

ADC藥物結(jié)構(gòu)包括單克隆抗體、連接子和小分子細(xì)胞毒性藥物（有效載荷）三個(gè)部分。其中，抗體可以選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原，有效載荷是負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

具體來看，其作用機(jī)制為，ADC藥物經(jīng)注射進(jìn)入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的抗原特異性結(jié)合，結(jié)合形成的復(fù)合物被細(xì)胞吞入。在細(xì)胞內(nèi)，可剪切連接子對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境因素敏感，會(huì)被特定pH值環(huán)境、蛋白酶、或某些化學(xué)物質(zhì)裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。

ADC藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)化療藥物相比，ADC藥物可精準(zhǔn)作用于腫瘤部位，副作用更小，但ADC藥物本質(zhì)上屬于化療藥，其通過前面的抗體把后邊的化療藥帶到了腫瘤細(xì)胞部位，因此不可避免會(huì)產(chǎn)生化療藥毒性，比如血液毒性，以及一些化療本身的不良反應(yīng)。

此外，可控性較差的偶聯(lián)反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致ADC藥物異質(zhì)性過高，降低臨床有效性；而穩(wěn)定性差的連接子會(huì)增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)醫(yī)藥魔方、眾誠(chéng)智庫研究報(bào)告，全球ADC藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)強(qiáng)勁，目前已獲批15款A(yù)DC藥物。2021年全球ADC銷售額達(dá)到55.2億美元；隨著未來獲批數(shù)量加速增長(zhǎng)及療法優(yōu)勢(shì)，ADC藥物有著長(zhǎng)期發(fā)展?jié)摿?，其中中?guó)市場(chǎng)也將保持高速增長(zhǎng)，到2030年將突破42.9億美元，2021-2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率為20%。

作為熱門的賽道，ADC藥物布局者眾。據(jù)西南證券研報(bào)，國(guó)內(nèi)ADC共有170余個(gè)ADC藥物在研，其中進(jìn)入臨床階段的近60個(gè)。其中，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物等都有布局。

隨著競(jìng)爭(zhēng)者眾多，國(guó)內(nèi)ADC藥物的價(jià)格戰(zhàn)也已打響。經(jīng)過今年1月的醫(yī)保談判，目前已經(jīng)有3款A(yù)DC藥物納入醫(yī)保，分別是榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，羅氏的恩美曲妥珠單抗以及Seagen/武田的維布妥昔單抗。

以首個(gè)被納入醫(yī)保的榮昌生物的維迪西妥單抗為例，2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。當(dāng)年12月，該適應(yīng)癥被納入2021年醫(yī)保目錄，談判價(jià)格從13500元降至3800元，降幅高達(dá)71.85%。

此外，3月17日，東曜藥業(yè)對(duì)外宣布，終止旗下Her2 ADC藥物TAA013的III期臨床試驗(yàn)。其給出的理由是，HER2陽性乳腺癌ADC市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局出現(xiàn)了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售情況和潛在商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于早期規(guī)劃的市場(chǎng)預(yù)期。

對(duì)此，長(zhǎng)期關(guān)注ADC領(lǐng)域的貝海生物副總經(jīng)理張?jiān)?1世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，ADC價(jià)格戰(zhàn)打響是必然的。因?yàn)闊o論在哪個(gè)行業(yè)，有5、6家同質(zhì)化企業(yè)時(shí)，價(jià)格戰(zhàn)必然會(huì)打響?！拔沂峭顿Y人背景出身，差不多是從2016年就開始看ADC行業(yè)，挺有感觸。國(guó)內(nèi)大部分公司都在做跟隨，都想去走捷徑，價(jià)格戰(zhàn)就是當(dāng)年同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果?！?/p>

張?jiān)硎?，一個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)值其實(shí)在立項(xiàng)時(shí)就已經(jīng)決定，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)公司都是以跟隨形式在做研發(fā)。面對(duì)價(jià)格戰(zhàn)，企業(yè)應(yīng)在基礎(chǔ)科研上進(jìn)行探索，做跟別人不一樣的產(chǎn)品，才能突出重圍。

以DS-8201的毒素選擇為例，當(dāng)時(shí)很多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為ADC的DAR不能超過4，但第一三共經(jīng)過多年研究，用了一個(gè)不一樣的毒素，自己獨(dú)立設(shè)計(jì)了linker，同時(shí)將載量提升到8，因此誕生了百億美金產(chǎn)品。

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