胰腺癌被稱為“癌中之王”，由于早期沒有明顯的臨床癥狀，被發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已是晚期。

【資料圖】

在第25屆上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)臨床需求驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥物開發(fā)研討會(huì)上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)沈柏用介紹，全世界患胰腺癌的人，擁有一年生存率的是20%以上，擁有五年生存率的是7%-10%。“如果我能讓患者延長(zhǎng)生命，甚至一直活著，那將是一件多美好的事情?！?沈柏用說。

這種自我期許為他注入創(chuàng)新藥物研發(fā)的不竭動(dòng)力。沈柏用團(tuán)隊(duì)在胰腺癌治療領(lǐng)域已達(dá)到世界領(lǐng)先水平，其針對(duì)晚期患者的T細(xì)胞受體療法（TCR-T，T Cell Receptor T cell therapy）臨床試驗(yàn)已正式開啟，這是中國(guó)首個(gè)胰腺癌免疫治療新研究，將為患者開辟新治療路徑。沈柏用表示，“我們一定能夠做出全世界最好的胰腺癌細(xì)胞治療，我相信這指日可待?！?/p>

攻克胰腺癌：從免疫治療轉(zhuǎn)向細(xì)胞治療

面對(duì)“癌癥之王”胰腺癌，人類顯得有些束手無策。

T淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的主要力量，人體的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，但癌細(xì)胞有時(shí)能夠逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。這是因?yàn)榘┘?xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)來抑制T淋巴細(xì)胞的活性，從而減弱免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的防御力。相對(duì)地，免疫檢查點(diǎn)的阻斷可以重新激活T細(xì)胞，幫助免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞。

在眾多免疫檢查點(diǎn)中，PD-1是一個(gè)重要的靶點(diǎn)，在免疫治療中被廣泛應(yīng)用，在多種癌癥治療中顯現(xiàn)良好效果。

然而，這種免疫治療的方式，在胰腺癌面前效果甚微。沈柏用團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，PD-1有一些適應(yīng)的胰腺癌患者，比如有較高的腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，但是總體效果并不盡如人意?！按蠹沂煜さ腜D-1等靶向藥物治療在胰腺癌治療中效果并不好，因此我們將目光投向細(xì)胞治療?！鄙虬赜谜f。

“我們轉(zhuǎn)向具有‘導(dǎo)彈’功能的T細(xì)胞，它能夠識(shí)別癌細(xì)胞，進(jìn)行專門的攻擊，這是它與PD-1最大的區(qū)別?！?/strong>

和PD-1等靶向藥物治療相比，沈柏用團(tuán)隊(duì)研發(fā)的細(xì)胞治療的技術(shù)有了明顯的突破?！拔覀兺ㄟ^患者自身T細(xì)胞受體識(shí)別腫瘤，并進(jìn)行腫瘤殺傷和清除。通過基因工程方法分離識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞受體，并在體外將這些T細(xì)胞受體裝載在患者自身T淋巴細(xì)胞，制備成TCR-T細(xì)胞，可使患者自身的T淋巴細(xì)胞獲得識(shí)別自身腫瘤并殺傷腫瘤的能力?！鄙虬赜帽硎?，“在胰腺癌治療中，我們用這種技術(shù)成功地進(jìn)入了臨床，目前的效果非常理想?！?/p>

瑕瑜互見，沈柏用坦言，目前的T細(xì)胞療法并不適合所有的胰腺癌患者。“PD-1是一個(gè)普適性的治療方法，目前采用T細(xì)胞療法的前提條件是患者符合我們研制的KRAS或/和TP53基因突變兩個(gè)亞型?！彼榻B，目前符合配型的患者約占胰腺癌患者總數(shù)的10%?！拔覀?cè)诓粩嘌兄菩碌耐蛔兊狞c(diǎn)。隨著亞型范圍的擴(kuò)大，能夠治療的患者比例會(huì)越來越高，我相信未來TCR-T一定能夠覆蓋大部分胰腺癌的突變亞型?！鄙虬赜贸錆M信心。

從基礎(chǔ)到臨床：我們能做什么？

“我們需要回答一些理論上的重大科學(xué)問題，比如說胰腺癌分子分型、為什么會(huì)生癌、癌細(xì)胞是怎么長(zhǎng)起來的。”沈柏用對(duì)基礎(chǔ)研究期待頗多，同時(shí)，作為一名臨床醫(yī)生，他也希望能突破目前治療的瓶頸。

胰腺癌治療中的一大瓶頸是早期診斷率低下。沈柏用說，胰腺的早期診斷率只有20%，絕大多數(shù)胰腺癌患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期。然而，早期胰腺癌患者與晚期患者的五年生存率有顯著差別。面對(duì)如此兇險(xiǎn)的“癌王”，早期診斷對(duì)胰腺癌的整體治療至關(guān)重要。

沈柏用介紹，胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)通常有兩個(gè)：一個(gè)是影像學(xué)檢查，包括CT、磁共振、PET-CT等；另一個(gè)是檢查腫瘤指標(biāo)CA19-9的升高。CA19-9是一種腫瘤生物標(biāo)志物，血清中CA19-9的測(cè)定被廣泛應(yīng)用于胰腺癌的鑒別診斷和病情監(jiān)測(cè)。在健康個(gè)體的血清中, CA19-9的濃度低，但當(dāng)存在胰腺癌等惡性腫瘤時(shí)CA19-9濃度將升高。

但用這些傳統(tǒng)的方法來進(jìn)行檢測(cè)，都落在了胰腺癌“警報(bào)”的身后。如果根據(jù)前者，能被影像學(xué)看見的腫瘤“已經(jīng)很大了”；依靠后者，“CA19-9升高如果大于100U/ml，基本上就是胰腺癌。”

沈柏用和團(tuán)隊(duì)試圖跑贏“癌王”，在“警報(bào)”拉響之前“報(bào)警”。通過自研試劑盒，他們嘗試比腫瘤指標(biāo)更早發(fā)現(xiàn)癌癥?！爸灰邪┘?xì)胞，理論上就會(huì)有痕跡，我們目前抓住的痕跡是cfDNA甲基化?！毖褐杏坞x的DNA簡(jiǎn)稱cfDNA（circulating free DNA），是指循環(huán)血液中的核酸類物質(zhì)。cfDNA存在于人體的各種體液中，隨組織損傷、癌癥和炎癥反應(yīng)等發(fā)生濃度變化。體內(nèi)產(chǎn)生的cfDNA分子會(huì)被迅速降解，半衰期不到1小時(shí)或更短。外周血（即除骨髓以外的血液，是已經(jīng)被造血器官釋放入循環(huán)系統(tǒng)參與循環(huán)的血）中cfDNA濃度大都小于100 ng/ml，平均值約為30 ng/ml。而在腫瘤患者體內(nèi)，外周血 cfDNA濃度可高達(dá)到1000 ng/ml，平均值約為180 ng/ml。

“通過用試劑盒檢測(cè)外周血中癌細(xì)胞的濃度，我們可以在CA19-9升高前的3—6個(gè)月查出胰腺癌。”沈柏用說。

“把胰腺癌高危人群管理起來，對(duì)整體胰腺癌的早期診斷是非常有益的?！鄙虬赜谜f，“每年有3000到4000個(gè)胰腺患者到我們胰腺中心治療，我們有使命、有責(zé)任，從臨床需求出發(fā)改善胰腺癌的早診和治療?！?/p>

“中國(guó)的創(chuàng)新藥呼之欲出”

中國(guó)胰腺癌治療在全球范圍內(nèi)取得了令人矚目的進(jìn)展，成為“與美國(guó)并列的全球領(lǐng)先者”。在第25屆上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)臨床需求驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥物開發(fā)研討會(huì)上，沈柏用表示成功的因素是多方面的。

“首先，中國(guó)的整個(gè)研究基礎(chǔ)水平，已經(jīng)跟世界最好水平不相上下了?！彼又治隽宋覈?guó)的研究氛圍。

“中國(guó)政府大力支持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展，從法律法規(guī)到政策支持，鼓勵(lì)科學(xué)家進(jìn)行創(chuàng)新研究……一句話，國(guó)家對(duì)于醫(yī)學(xué)科研人員的專利保護(hù)、專利轉(zhuǎn)化（進(jìn)一步規(guī)范）完全松綁了，我就是親歷者。”

在沈柏用看來，這種良好的大環(huán)境，是其團(tuán)隊(duì)取得現(xiàn)有成果的一個(gè)重要條件。另外，中國(guó)人口眾多，積累了大量的樣本，這為臨床研究提供了寶貴資源。相比其他國(guó)家，中國(guó)能夠擁有更多患者對(duì)象，為胰腺癌治療的研究和實(shí)踐提供了更廣闊的平臺(tái)。

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成果及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展”圓桌討論

在研討會(huì)的“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成果及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展”圓桌討論環(huán)節(jié)，沈柏用呼吁“我希望社會(huì)各界都能來關(guān)注創(chuàng)新藥，包括資金的支持，這對(duì)整個(gè)新藥的研發(fā)是非常重要的。因?yàn)橐饬x不僅僅在能夠產(chǎn)生多少銷售的回報(bào)，更是解決了整個(gè)疾病領(lǐng)域的一部分問題?！?/p>

“我覺得中國(guó)的創(chuàng)新藥呼之欲出。

在胰腺癌細(xì)胞治療領(lǐng)域，

我們目前在全球第一方陣中進(jìn)行PK，

我們一定能夠做出

全世界最好的胰腺癌細(xì)胞治療，

我相信這指日可待。”

沈柏用目光堅(jiān)定地說。