21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 朱萍 實習(xí)生 姜伊菲 北京報道近日，美國一家知名的癌癥研究和治療機構(gòu)希望城市發(fā)布了一份引發(fā)熱議的報告。報告中稱，研究人員成功研發(fā)出一種含有AOH1996分子的藥物，其在臨床前研究中表現(xiàn)出強大的殺滅所有惡性腫瘤的能力，同時對健康細(xì)胞無害。該藥物已在希望城市開始人體I期臨床試驗，并在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上以論文形式發(fā)布。

該消息一出就引發(fā)了國內(nèi)外廣泛關(guān)注。不過，盡管AOH1996的研究結(jié)果看似令人鼓舞，但業(yè)內(nèi)多位專家以及創(chuàng)新藥企科學(xué)家在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時均表示，這離實際進入臨床治療還有很遠(yuǎn)的距離。一位創(chuàng)新藥企科學(xué)家向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析稱，癌癥異質(zhì)性是癌癥治療的一個主要挑戰(zhàn)，每種癌癥、甚至同一癌癥患者體內(nèi)的不同腫瘤細(xì)胞，都可能有不同的生物標(biāo)記和信號通路。因此，即使AOH1996在臨床前研究中顯示出對所有實體瘤的殺傷力，也不能確定其在真實世界中的效果。

(資料圖)

目前，不少專家對AOH1996持謹(jǐn)慎態(tài)度。北大醫(yī)學(xué)部一位教授向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，其在查閱學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，幾乎沒有AOH1996在臨床前研究的文獻痕跡，猜測其中可能存在一定的宣傳噱頭。另有創(chuàng)新藥企董事長表示，AOH1996值得關(guān)注，但是否能夠完成臨床試驗和上市仍有待觀察和驗證。

據(jù)悉，AOH1996是一款用來遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子PCNA(增殖細(xì)胞核抗原)抑制劑。PCNA僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有4200多種，從2001年第一個酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有42種成藥。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)創(chuàng)始人及監(jiān)事長馬軍教授也指出，該藥仍處美國的臨床試驗前期，雖然可對抗泛腫瘤細(xì)胞，但僅是前期臨床試驗，還要進行二、三期和確定臨床試驗才能證實。PCNA只是其中一個靶點，離成藥還有很長時間。

“殺死所有實體惡性腫瘤”？

8月1日，一份報告引發(fā)廣泛關(guān)注。

美國最大的癌癥研究和治療組織之一希望城市發(fā)布公告稱，研究人員開發(fā)了一種含有AOH1996分子的藥物，在臨床前研究中似乎可以消滅所有實體瘤，同時保持健康細(xì)胞不受傷害。

目前，這種研究性化療藥物正在希望城市進行人體I期臨床試驗，已有的研究結(jié)果已經(jīng)以論文的形式發(fā)表在了《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上。

AOH1996以1996年出生的印第安納州癌癥患者Anna Olivia Healey的名字命名。Anna在9歲時死于神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在她生命的末期，其父親希望為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療做一些貢獻，因此向希望城市的研究人員Malkas的實驗室捐贈了 25000美元。

Anna最終不幸離世，但其父母建立的基金會籌措的資金促成了代表著希望城市20多年研究巔峰的AOH1996的研制。

基因組不穩(wěn)定性是許多癌癥發(fā)生發(fā)展的源頭。DNA異常或損傷可引起S期DNA無法修復(fù)，中心體異位擴增，紡錘體組裝檢查點異常，導(dǎo)致復(fù)雜的染色體重排，包括基因丟失、擴增和易位，最終引起腫瘤的基因異質(zhì)性。

希望城市研發(fā)出的AOH1996則是一款用來遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）抑制劑。研究人員在70多種癌細(xì)胞系和幾種正常對照細(xì)胞中測試了AOH1996，發(fā)現(xiàn)AOH1996通過破壞正常細(xì)胞生殖周期來選擇性殺死癌細(xì)胞。AOH1996的作用目標(biāo)是DNA的轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突，防止DNA受損的細(xì)胞在G2/M期分裂、有缺陷的DNA在S期復(fù)制。

Malkas在解釋AOH1996作用原理時表示，“PCNA就像一個包含多個登機口的主要航空公司航站樓樞紐。數(shù)據(jù)表明 PCNA在癌細(xì)胞中發(fā)生了獨特的改變，這一事實使我們能夠設(shè)計一種僅針對癌細(xì)胞中PCNA形式的藥物。我們的抗癌藥就像暴風(fēng)雪關(guān)閉了一個主要的航空樞紐，關(guān)閉了所有進出的航班，只留下攜帶癌細(xì)胞的飛機。”

希望城市給出的試驗對比圖顯示，未經(jīng)處理的癌細(xì)胞和經(jīng)過AOH1996處理的癌細(xì)胞數(shù)量差異顯著。AOH1996導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡/凋亡，但它并沒有中斷健康干細(xì)胞的生殖周期。

同時，研究發(fā)現(xiàn)，AOH1996使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的化學(xué)制劑的影響，例如化療藥物順鉑，這表明AOH1996可能成為聯(lián)合療法以及開發(fā)新化療藥物的有效工具。

目前，希望城市稱AOH1996已被證實在乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細(xì)胞的臨床前研究中取得成效。

“抗癌神藥”是否真存在？

癌癥是全球主要死亡原因之一。2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)為我國2016年癌癥負(fù)擔(dān)情況）。數(shù)據(jù)顯示，2016年，我國新增癌癥患者406.4萬例，新增癌癥死亡患者241.35萬例。

快速增長的癌癥患病數(shù)據(jù)讓癌癥治療成為備受關(guān)注的話題。上述創(chuàng)新藥企科學(xué)家在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道的記者采訪時表示，目前在臨床上得到證明可以殺死腫瘤的方式只有化療、免疫、靶向三種。

化療藥是一類能直接殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖的藥物，它針對的是生長增殖快的細(xì)胞，但是它在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時，也會對機體的正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，因此化療藥物都會有副作用。

免疫治療的作用對象不是癌細(xì)胞，而是免疫細(xì)胞，這類藥物激活針對癌細(xì)胞的免疫系統(tǒng)，然后讓大量活躍的免疫細(xì)胞成為抗癌武器，抑制癌細(xì)胞生長。但是被激活的免疫細(xì)胞除了攻擊癌細(xì)胞，也有可能攻擊自身正常細(xì)胞，產(chǎn)生暫時的自身免疫疾病。

靶向治療針對的是癌細(xì)胞上特定的靶點，比如某個特有的基因突變。靶向治療可以精準(zhǔn)破壞腫瘤細(xì)胞生長所必須的基因通路或營養(yǎng)供應(yīng)，所以理論上靶向藥物只會抑制癌細(xì)胞，而不會對正常細(xì)胞造成傷害。靶向治療需要進行基因檢測才能明確靶向治療的獲益人群，同時由于腫瘤的異質(zhì)性和進化，靶向藥物也可能在一段時間后出現(xiàn)耐藥。

然而，目前國內(nèi)專家對于AOH1996這種聲稱可以殺死所有實體惡性腫瘤的靶向藥物仍持懷疑態(tài)度。

腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，可使腫瘤的生長速度、侵襲與轉(zhuǎn)移、藥物敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。腫瘤驅(qū)動基因和靶向藥物的發(fā)現(xiàn)發(fā)展讓人們看到了戰(zhàn)勝腫瘤的希望，然而異質(zhì)性的存在又讓腫瘤治療陷入了難以攻克的困境。

下一代測序（next-generation sequencing, NGS）對諸如惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、胰腺癌、卵巢癌等的腫瘤異質(zhì)性的分析證實了腫瘤組織中存在不同類型的亞克隆，不同患者可能存在通用克隆型，不同癌種的克隆型數(shù)目不等。

基于腫瘤的異質(zhì)性，上述創(chuàng)新藥企科學(xué)家對“殺死所有實體腫瘤的藥物”這一說法提出質(zhì)疑，并且表示此類藥物“估計不存在”。

目前，在動物模型驗證藥物可行性后，AOH1996也已進入I期臨床試驗階段，官網(wǎng)也正在招募對于I期臨床試驗感興趣的個人。根據(jù)美國臨床試驗資料庫的數(shù)據(jù)顯示，這個階段的試驗預(yù)期在2024年3月底前結(jié)束。

缺少藥物在真實患者身上的使用數(shù)據(jù)的同時，國內(nèi)一些專家還對于AOH1996的學(xué)術(shù)研究支撐產(chǎn)生了質(zhì)疑。有專家在接受采訪時表示，雖然AOH1996涉及的原理是存在的，但是在查閱了pubmed后發(fā)現(xiàn)，AOH1996沒有任何臨床前研究的文獻痕跡。

“所以對這個藥本身，我是存疑的，除非它還有其它的名字。AOH1996是一個噱頭的可能性比較大?！北贝筢t(yī)學(xué)教授向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出。

一直以來，新藥的研發(fā)都是萬里征途。在完成了系統(tǒng)的臨床前研究后，需要5至7年的時間完成I期至III期的臨床試驗。在完成了這三個階段的臨床試驗后，需要對臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，證明藥物安全有效，確保新藥質(zhì)量可控。在滿足以上要求后，藥品上市許可持有人，也就是藥企或者研發(fā)機構(gòu)，才能向藥監(jiān)部門提交新藥上市申請。而獲得上市許可和進行藥物上市后監(jiān)測，往往也需要3至5年的時間。

由此可見，藥物的研發(fā)是一項周期長、投資高、風(fēng)險大的系統(tǒng)工程，每一個環(huán)節(jié)都不能有半點錯誤。新藥研發(fā)的道路上步步荊棘，最終可以成功投入使用的藥物少之又少。

而目前，AOH1996才進入到測試藥物的安全性和推薦使用劑量的I期臨床試驗階段，未來的道路還很漫長。在抗癌藥物研發(fā)的過程中從不缺少帶來希望又默默消失的藥物。

對此，上述藥企董事長也表示：“‘殺死所有實體腫瘤的藥物’更像‘標(biāo)題黨’吸引關(guān)注。目前AOH1996還停留在臨床前研究，值得我們關(guān)注，但是離臨床試驗和上市還很遠(yuǎn)。”

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