近三年來(lái)，在國(guó)內(nèi)新冠患者救治中，中醫(yī)藥通過(guò)臨床篩選出的有效方劑“三藥三方”，發(fā)揮了重要的作用。其中，“三藥”是三款已經(jīng)上市的老藥，即金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊和血必凈注射液。

一直以來(lái)，單獨(dú)使用金花清感顆粒治療新冠病例的療效還缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)來(lái)評(píng)價(jià)，一項(xiàng)中巴合作研究填補(bǔ)了這個(gè)空白，并提供了高質(zhì)量證據(jù)。今年8月，這項(xiàng)研究成果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)綜合性學(xué)術(shù)期刊《醫(yī)學(xué)前沿》(《Frontiers in Medicine》)，題為《金花清感顆粒治療非住院新冠肺炎患者：一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》(《Jinhua Qinggan granules for non-hospitalized COVID-19 patients: A double-blind， placebo-controlled， and randomized controlled trial》)。

該研究發(fā)現(xiàn)，金花清感顆粒對(duì)于緩解輕型新冠肺炎患者的癥狀是安全有效的。該研究在巴基斯坦開(kāi)展，歷時(shí)18個(gè)月，由巴基斯坦研究團(tuán)隊(duì)和中方研究者合作完成，試驗(yàn)共納入300例符合標(biāo)準(zhǔn)的新冠確診病例。這是中藥治療新冠肺炎首次在國(guó)外按照國(guó)際循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照金標(biāo)準(zhǔn)獲得的臨床評(píng)價(jià)。

(資料圖片)

該研究主要研究者、論文第一作者、通訊作者之一巴基斯坦卡拉奇大學(xué)化學(xué)與生物科學(xué)國(guó)際中心教授Muhammad Raza Shah近日在接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，這項(xiàng)臨床研究是在中國(guó)境外進(jìn)行的，而且受試者不是中國(guó)人群，所以這項(xiàng)研究將給中國(guó)中醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)家?guī)?lái)關(guān)于中醫(yī)藥產(chǎn)品及治療方式有效性的真正信心。

“這是一項(xiàng)循證研究，而且不是由中國(guó)人報(bào)告的，所以這項(xiàng)研究更具有驗(yàn)證性和價(jià)值?！盡uhammad Raza Shah表示。

巴基斯坦卡拉奇大學(xué)化學(xué)與生物科學(xué)國(guó)際中心教授Muhammad Raza Shah.受訪者供圖

服藥10天，金花清感顆粒臨床療效明顯

此項(xiàng)研究是經(jīng)巴基斯坦信德省衛(wèi)生部、巴基斯坦藥監(jiān)局批準(zhǔn)，并已在世衛(wèi)組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)和美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)。研究共納入300名巴基斯坦新冠患者，他們的年齡在18-75歲之間，均通過(guò)實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)確認(rèn)感染新冠病毒。

受試者隨機(jī)分配服用金花清感顆粒(150名患者)或安慰劑(150名患者)，口服劑量為5克(1包)，每天三次，飯后溶于開(kāi)水服用，共10天。療程為10天，治療第10天的訪問(wèn)被設(shè)定為隨訪。調(diào)查人員每天通過(guò)電話對(duì)所有患者的用藥情況、健康狀況和患者日記記錄進(jìn)行復(fù)查，直到第10天。

由于兩名患者因合并用藥而被排除在研究之外，42名患者在隨機(jī)分組后撤回了同意書(shū)，最終，共有256名患者完成了研究并被納入最終分析(符合方案集(PPS)分析)。

在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面，該研究的全分析集(FAS，The full analysis set)包括了盡可能接近意向性治療原則的受試者。符合方案集(PPS，The per protocol set)由所有符合研究方案的受試者組成，藥物依從性為80-120%，并且有病例報(bào)告表要求的完整記錄。

該研究的主要療效指標(biāo)是臨床癥狀的改善情況，以及治療第10天患者實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)檢測(cè)中新冠病毒檢測(cè)陰性的比例。

研究的臨床有效性根據(jù)主要癥狀(MS)和次要癥狀(SS)的綜合評(píng)分來(lái)確定。用以評(píng)估改善情況的主要癥狀(MS)為咳嗽和發(fā)燒評(píng)估，次要癥狀(SS)為有痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、肌痛、流鼻涕、胸痛和腹瀉。

基于全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)，研究描述了每個(gè)受試者的主要癥狀(MS)和次要癥狀(SS)的得分以及總分，并在基線和隨訪時(shí)候比較了金花清感顆粒組和安慰劑組的得分情況。

對(duì)各組治療后的臨床有效性進(jìn)行分析后，全分析集(FAS)顯示，金花清感顆粒組和安慰劑組的臨床有效性分別為82.67%和10.74%，率差為71.93(95% CI 64.09-79.76)。符合方案集(PPS)分析顯示，金花清感顆粒組和安慰劑組的臨床有效性分別為95.35%和12.60%，率差為82.75(95% CI 75.93-89.57)。

金花清感顆粒組與安慰劑組的臨床有效性對(duì)比的全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)分析均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，表明金花清感顆粒優(yōu)于安慰劑。

在新冠病毒檢測(cè)轉(zhuǎn)陰比例方面，在全分析集(FAS)中，金花清感顆粒組和安慰劑組治療后新冠病毒檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率分別為38.00%和42.67%，率差為-4.67(95%CI 15.76-6.42)。在符合方案集(PPS)中，金花清感顆粒組和安慰劑組的治療后新冠病毒檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率分別為44.19%和44.61%，率差為-5.42(95% CI 17.63-6.79)，兩項(xiàng)分析均未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)局。

服藥后咳嗽、有痰、咽喉痛和疲勞等癥狀恢復(fù)更快

該研究的次要療效指標(biāo)是臨床癥狀恢復(fù)的時(shí)間以及治療開(kāi)始后第10天的白細(xì)胞(WBC)和急性期反應(yīng)物(C反應(yīng)蛋白(CRP)和鐵蛋白)的變化，還有治療后的生活質(zhì)量評(píng)估。

通過(guò)結(jié)合患者主要癥狀(MS)和次要癥狀(SS)等級(jí)的療效指數(shù)分析，研究采用以下公式對(duì)每位患者進(jìn)行金花清感顆粒治療后的療效分析。

公式為：療效指數(shù)=(治療前等級(jí)-治療后等級(jí))/治療前等級(jí)×100。

根據(jù)每個(gè)患者的療效指數(shù)分析，研究宣布其為臨床治愈(癥狀等級(jí)下降≥90%)、顯著有效(癥狀等級(jí)下降≥70%且<90%)、有效(癥狀等級(jí)下降≥30%且<70%)、無(wú)效(癥狀等級(jí)下降≥0%且<30%)、惡化(癥狀等級(jí)上升<0%)。

對(duì)臨床治愈率、顯著有效率、有效率、無(wú)效率、惡化率進(jìn)行組間比較，全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)療效指數(shù)分析均有顯著性差異。

在全分析集(FAS)分析中，金花清感顆粒組的臨床治愈率、顯著有效率、有效率、無(wú)效率和惡化率分別為36.66%、22.00%、24.00%、16.67%和0.67%，而安慰劑組則分別為1.34%、0.00%、9.39%、82.55%、6.71%。

即：在全分析集(FAS)分析中，對(duì)于癥狀積分緩解超過(guò)90%的患者，金花清感顆粒組有36.66%，而安慰劑組只有1.34%。

在符合方案集(PPS)分析中，金花清感顆粒組的臨床治愈率、顯著有效率、有效率、無(wú)效率和惡化率分別為42.63%、25.58%、27.13%、3.87%和0.77%，而安慰劑組分別為1.57%、0.00%、11.02%、79.52%和7.87%。

在癥狀恢復(fù)時(shí)間方面，金花清感顆粒組從咳嗽、有痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、疲勞和肌痛癥狀中恢復(fù)的時(shí)間比安慰劑組短。

金花清感顆粒組咳嗽、有痰和咽喉痛癥狀恢復(fù)的中位時(shí)間為6天，安慰劑組為11天以上。金花清感顆粒組的疲勞恢復(fù)的中位時(shí)間為7天，在安慰劑組為11天以上。兩組之間在流鼻涕、胸痛和腹瀉的恢復(fù)時(shí)間上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

同時(shí)，金花清感顆粒組中，治療后白細(xì)胞(WBC)、鐵蛋白和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著下降，但在安慰劑組中C反應(yīng)蛋白(CRP)下降水平統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。

生活質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷(QoL)調(diào)查結(jié)果顯示，根據(jù)全分析集(FAS)分析，與安慰劑組相比，治療后患者的生活質(zhì)量有所提高。同樣，在符合方案集(PPS)分析中，生活質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷(QoL)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，金花清感顆粒組患者的生活質(zhì)量有所改善。

“在非中國(guó)人群中證實(shí)了有效性，為中藥走向國(guó)際市場(chǎng)鋪平道路”

在安全性方面，論文總結(jié)道，試驗(yàn)期間共觀察到10個(gè)不良事件(AEs)/反應(yīng)?？傮w上，金花清感顆粒組耐受性良好，治療組只有3例病人出現(xiàn)了輕度到中度的不良事件。金花清感顆粒對(duì)血常規(guī)、尿液分析、血清電解質(zhì)、肝功能檢測(cè)、腎功能檢測(cè)(BUN和Cr)和心電圖也沒(méi)有顯示出顯著的臨床影響。這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)，支持金花清感顆粒對(duì)輕型新冠肺炎患者是一種安全的中藥。

對(duì)于試驗(yàn)總體結(jié)果，作者總結(jié)道：在這項(xiàng)研究中，我們證明了金花清感顆粒對(duì)于緩解輕型新冠肺炎患者的癥狀是安全有效的。數(shù)據(jù)顯示，患者口服金花清感顆粒(5克/包)每天三次、連續(xù)10天，在緩解新冠相關(guān)癥狀方面取得了明顯的臨床療效，降低了治療后白細(xì)胞(WBC)和急性期反應(yīng)物水平，縮短了新冠相關(guān)癥狀的恢復(fù)時(shí)間，改善了生活質(zhì)量。

作者還總結(jié)道，與安慰劑組(10.74%)相比，金花清感顆粒組在治療的第10天顯示出更好的臨床療效(82.67%)。與安慰劑組相比，金花清感顆粒組的咳嗽、有痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、疲勞和肌痛癥狀的恢復(fù)時(shí)間更短(6天對(duì)>11天；P < 0.05)。

對(duì)于這項(xiàng)研究成果，該研究主要研究者、論文第一作者、通訊作者之一巴基斯坦卡拉奇大學(xué)化學(xué)與生物科學(xué)國(guó)際中心教授Muhammad Raza Shah近日在接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，金花清感顆粒在緩解(新冠)癥狀方面非常有效，這個(gè)結(jié)果是開(kāi)創(chuàng)性的。“在新冠大流行期間使用金花清感顆粒會(huì)減少患者的住院率，住院負(fù)擔(dān)會(huì)明顯降低，這將節(jié)省費(fèi)用，并對(duì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生積極影響?！?/p>

談及這項(xiàng)研究對(duì)推進(jìn)中醫(yī)藥國(guó)際循證醫(yī)學(xué)研究的意義，Muhammad Raza Shah表示，“這是一項(xiàng)突破性的循證研究。由于金花清感顆粒的有效性是在非中國(guó)人群中證實(shí)的，這為中藥產(chǎn)品走向國(guó)際市場(chǎng)鋪平了道路?！?/p>

這項(xiàng)研究是中巴雙方專(zhuān)家合作進(jìn)行的。據(jù)《中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)》報(bào)道，項(xiàng)目組成員在項(xiàng)目啟動(dòng)前組織了醫(yī)學(xué)、倫理以及政策專(zhuān)家，對(duì)金花清感顆粒在巴基斯坦開(kāi)展臨床研究進(jìn)行評(píng)估。國(guó)醫(yī)大師晁恩祥、北京中醫(yī)醫(yī)院院長(zhǎng)劉清泉、北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心主任汪曉軍等多次向巴方專(zhuān)家介紹了金花清感顆粒的研發(fā)基礎(chǔ)，就藥理、藥效和毒理研究結(jié)果與巴方專(zhuān)家深入交流，并最終確定了最優(yōu)方案。

就雙方合作，Muhammad Raza Shah回憶道，中方合作者幫他回答了各種有關(guān)中藥消費(fèi)的問(wèn)題，還審查了臨床試驗(yàn)的方案和基于研究的文件，這些文件是為當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)而準(zhǔn)備的。

“臨床試驗(yàn)中，我們遇到的第一個(gè)困難是要說(shuō)服監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)中藥臨床試驗(yàn)，因?yàn)檫@對(duì)他們來(lái)說(shuō)是新事物?！盡uhammad Raza Shah向記者講述了試驗(yàn)過(guò)程中遇到的諸多困難，除審批外，還包括同事、醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和家人感染新冠，民眾起初不相信中醫(yī)藥、需要大規(guī)模介紹宣傳等。

經(jīng)過(guò)試驗(yàn)推廣，巴基斯坦當(dāng)?shù)孛癖姷姆答伋鋈艘饬??！白鳛樵囼?yàn)的一部分，我們還為患者紛發(fā)了1200包金花清感顆粒，患者的反饋?zhàn)屓梭@訝。我曾經(jīng)接到醫(yī)院、藥房和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電話，詢問(wèn)市場(chǎng)上有沒(méi)有金花清感顆?？少I(mǎi)。巴基斯坦對(duì)于金花清感顆粒的需求是巨大的?！盡uhammad Raza Shah說(shuō)。

Muhammad Raza Shah介紹，一家中國(guó)公司正在當(dāng)?shù)刈?cè)金花清感顆粒，他希望該藥物能夠盡快注冊(cè)，讓人們能買(mǎi)到藥。

“來(lái)自海外的高質(zhì)量證據(jù)，為國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域注入信心”

金花清感顆粒是2009年在抗擊甲型H1N1流感中研發(fā)出的中藥。組方由金銀花、石膏、蜜麻黃、炒苦杏仁、黃芩、連翹、浙貝母、知母、牛蒡子、青蒿、薄荷、甘草等共12味中藥組成，以銀翹散、白虎湯、麻杏石甘湯三方為基礎(chǔ)，集溫病、傷寒兩學(xué)派之大成，具有疏風(fēng)宣肺， 清熱解毒等功效。

此次應(yīng)對(duì)新冠疫情，2022年3月印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第九版)》中，金花清感顆粒被推薦用于醫(yī)學(xué)觀察期人群，及相應(yīng)證候的輕型和普通型確診病例。

這項(xiàng)巴基斯坦研究驗(yàn)證了金花清感顆粒的療效，但未涉及其作用機(jī)制。2021年11月一項(xiàng)發(fā)表于CSCD來(lái)源期刊《藥學(xué)學(xué)報(bào)》的研究則對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了初步分析。

該研究題為《基于UPLC-QTOF/MS的中藥金花清感顆粒體外及入血成分鑒定和初步藥動(dòng)學(xué)特征分析》。作者寫(xiě)道，金花清感顆粒藥味眾多、成分復(fù)雜， 現(xiàn)有研究對(duì)于組方中的有效化學(xué)成分尚不清晰。該研究建立了一種超高效液相色譜-四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜 (UPLC-QTOF/MS) 聯(lián)用方法鑒別抗新冠肺炎中藥金花清感顆粒的化學(xué)成分，采集并分析大鼠給藥后的血漿樣品， 探究灌胃給藥8小時(shí)內(nèi)大鼠體內(nèi)暴露成分， 并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行初步的藥物動(dòng)力學(xué)分析。

研究共鑒別出金花清感顆粒組方中77種化學(xué)成分，其中22個(gè)化合物為大鼠體內(nèi)暴露組分，主要來(lái)源于金銀花、黃芩、連翹三種藥材，符合中藥復(fù)方中君臣佐使配伍原則。作者推測(cè)， 這22個(gè)體內(nèi)暴露組分可能為金花清感顆粒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)， 是在體內(nèi)發(fā)揮抗炎、抗病毒等活性以緩解肺炎癥狀的潛在活性組分。在后期研究中， 對(duì)這些組分深入的藥效研究有望能夠揭示金花清感顆粒的藥理作用機(jī)制。

不論是藥理作用機(jī)制探索、還是臨床療效驗(yàn)證，現(xiàn)代科學(xué)正在賦予中醫(yī)藥更多的解釋面向。

據(jù)《中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)》報(bào)道，這項(xiàng)在巴基斯坦進(jìn)行的金花清感顆粒研究，是中藥治療新冠肺炎首次在國(guó)外按照國(guó)際循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照金標(biāo)準(zhǔn)獲得的臨床評(píng)價(jià)。

Muhammad Raza Shah介紹，近年來(lái)，他已進(jìn)行了多款中成藥產(chǎn)品的臨床研究，談及此次為何要選擇金花清感顆粒進(jìn)行研究，Muhammad Raza Shah談到了多方面的原因。其中，從現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)來(lái)看，金花清感顆粒配方的安全性已通過(guò)臨床試驗(yàn)和市場(chǎng)應(yīng)用在中國(guó)得以驗(yàn)證，它也是中國(guó)廣泛使用的、用于治療流感和新冠等病毒性疾病的藥物之一。

此外，從藥物本身來(lái)看，Muhammad Raza Shah表示，“金花清感顆粒在中國(guó)大陸、中國(guó)香港以及其他一些國(guó)家抗擊新冠肺炎時(shí)發(fā)揮了重要作用。然而我們對(duì)中醫(yī)藥治療新冠肺炎的療效和機(jī)制的了解仍然有限。因此，用高質(zhì)量的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估金花清感顆粒是非常重要的?！?/p>

Muhammad Raza Shah進(jìn)一步解釋道，雖然在本次試驗(yàn)之前已有使用金花清感顆治療新冠肺炎的初步證據(jù)，然而無(wú)法得出金花清感顆?？商娲鹿诔Ｒ?guī)治療的結(jié)論，因?yàn)槿狈?lái)自嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的高質(zhì)量證據(jù)，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)則驗(yàn)證了金花清感顆粒在緩解新冠癥狀方面可作為常規(guī)治療的有效輔助手段。

論文中，Muhammad Raza Shah等作者寫(xiě)道，“據(jù)我們所知，這是第一個(gè)評(píng)估金花清感顆粒治療實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的非住院新冠患者的臨床有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)”，“我們的數(shù)據(jù)表明，金花清感顆粒對(duì)輕癥新冠患者是一種安全有效的治療方法?！?/p>

“這是一項(xiàng)循證研究，而且不是由中國(guó)人報(bào)告的，所以這項(xiàng)研究更具有驗(yàn)證性和價(jià)值?！盡uhammad Raza Shah在接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，“這項(xiàng)臨床研究是在中國(guó)境外進(jìn)行的，而且受試者不是中國(guó)人群，所以這項(xiàng)研究將給中國(guó)中醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)家，帶來(lái)關(guān)于中醫(yī)藥產(chǎn)品及治療方式有效性的真正信心?！?/p>

（文章來(lái)源：澎湃新聞）

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